Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ): симптомы и лечение

Что такое гемоглобинурия

Гемоглобинурия — это симптом различных заболеваний, вызывающих распад эритроцитов своим воздействием на мембрану, при этом гемоглобин выходит из клеток и попадает в плазму.

У здорового человека его может быть не более 5% от всего объема плазмы крови. Повышенный уровень гемоглобина в 20-25% наблюдается при врожденных нарушениях или гемоглобинопатиях (β-талассемии, разрушении красных клеток при серповидно-клеточной анемии).

Причинами гемоглобинурии могут стать:

  • острое инфекционное заболевание (грипп);
  • воспаление легких;
  • травмы;
  • интоксикация при отравлении анилиновыми красителями, карболовой кислотой, бертолетовой солью;
  • резкое переохлаждение;
  • сильное и длительное физическое напряжение;
  • болезни крови;
  • переливание разногруппной крови;
  • обширные ожоги;
  • установлена роль приобретенной мутации гена PIG-A.

Гемоглобинурии не бывает без высокого уровня гемоглобина в крови (гемоглобинемии). Предутренние пароксизмы связаны с физиологическим сдвигом кислотно-щелочного равновесия в сторону ацидоза именно в ночное время. Повышенное содержание продуктов распада еще более способствует закислению организма, усилению распада клеток крови.

Гемоглобинурия — одна из форм гемоглобинемии, для которой характерны повреждения внутри сосудов. В этом состоянии эритроциты выходят за пределы сосудистого русла и попадают в мочу. Если моча меняет цвет на темный, в ней присутствует гемоглобин.

Это свидетельствует об интенсивном распаде красных телец, возникающем по причине внутреннего заболевания или от воздействия внешних факторов. Симптоматически болезнь проявляется бледностью кожных покровов, желтухой, рвотой, лихорадкой.

Чтобы диагностировать заболевание, следует сдать общий анализ крови и мочи, пройти миелограмму, провести исследования функциональные и лабораторные.

Терапевтические мероприятия могут включать переливание крови, назначение гормональных средств и антикоагулянтов, проведение спленэктомии.

Прогноз при токсической разновидности и болезни Маркиафавы не всегда положительный — существует высокий риск летального исхода.

Гемоглобин – вещество, которое входит в состав эритроцитов, называемых красными кровяными клетками.

Гемоглобин состоит из белковой группы и железа и обладает функцией переноса кислорода и углекислого газа по организму человека. В норме у взрослого здорового человека гемоглобина в моче быть не должно.

Попадая в почки, вещество фильтруется организмом и остается в тканях данного парного органа, разлагаясь на более простые компоненты.

Поэтому включения гемоглобина, обнаруженные в биологическом материале, отданном на лабораторный анализ, являются серьезным поводом для беспокойства.

Наиболее распространенной причиной, из-за которой в моче человека может присутствовать гемоглобин, является гемолитическая анемия, иначе называемая гемоглобинурией.

Данное патологическое состояние развивается у людей, организмы которых ослаблены какими-либо инфекционными заболеваниями.

Кроме того, гемоглобинурия может проявляться и пациентов, в недавнем прошлом переживших какие-либо травмы, перенесших ожоги, или у лиц, регулярно испытывающих колоссальные физические нагрузки.

В некоторых случаях гемоглобинурия может стать последствием сильнейшего отравления организма человека какими-либо токсическими веществами органического или неорганического происхождения.

Можно ли понять, есть ли в моче гемоглобин без сдачи биологического материала на лабораторный анализ? И да, и нет.

Если гемоглобинурия обладает острым течением и развивается вследствие достаточно серьезных патологических процессов, то присутствие большого количества гемоглобина в моче может окрашивать данный биологический материал в бурый цвет.

Запах материала, как правило, остается неизменным, однако в крайне запущенных случаях он может приобретать ольфакторные характеристики, схожие с ароматами ржавого железа.

Важно помнить о том, что в норме в моче не должно содержаться даже следовых включений гемоглобина.

При появлении любых настораживающих симптомов, указывающих на гемоглобинурию, следует посетить врача.

Какие симптомы гемоглобинурия и как его вылечить

Лучше всего прийти на прием к урологу – специалисту, который занимается решением вопросов, связанных с работой мочеиспускательной системы.

Впрочем, получить направление на сдачу общего анализа мочи, при помощи которого можно с точностью выявить гемоглобинурию, можно и в кабинете врача общей практики – терапевта.

Патогенез нарушений

Главные изменения при пароксизмальной ночной гемоглобинурии происходят на уровне комплемента. Он представляет собой цепь биохимических реакций, обеспечивающих врожденный иммунитет.

Действующим веществом считается образованный мембранатакующий комплекс. Он содержит около 30 компонентов-регуляторов. Синтез составляющих комплемента зависит от сигналов, полученных из нервной и эндокринной систем. В норме он контролируется специальными белками, не позволяющими разрушать клетки хозяина (человека).

При ночной гемоглобинурии этот процесс теряется. Разрушается липидный слой клеточной оболочки эритроцитов, что вызывает их гибель. Доказана повышенная чувствительность мембраны эритроцитов к составляющим комплемента.

Другие клетки крови (лейкоциты и тромбоциты) тоже реагируют возникновением дефектов в оболочке. На них не обнаружено скопления иммуноглобулинов, что доказывает отсутствие механизма аутоаллергии и говорит в пользу поражения общей клетки-предшественницы. Именно она получает генетическую информацию (приказ) о разрушающем действии.

Отсутствующий генетический участок стволовой клетки называют GPI-AP. Его недостаток в клоне эритроцитов способствует подверженности гемолизу под воздействием комплемента. Одновременно в организме может существовать нормальный клон эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется, только если патологический клон превалирует над нормальным. Эритроциты из клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP обнаруживаются у пациентов методом проточной цитометрии. Важно, что количество патологических клеток у больных неодинаково.

Повышенное тромбообразование при болезни Маркиафавы-Микели связано со стимуляцией свертывания крови освободившимися при разрушении эритроцитов факторами.

Причины и суть заболевания

Причины и факторы риска развития заболевания неизвестны. Установлено, что патология обусловлена мутацией гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутагенный фактор на данный момент не установлен. В 30% случаев заболеваемости ночной пароксизмальной гемоглобинурией прослеживается связь с другим заболеванием крови – апластической анемией.

Образование, развитие и созревание клеток крови (гемопоэз) протекает в красном костном мозге. Все специализированные клетки крови образуются из так называемых стволовых, неспециализированных, клеток, сохранивших способность к делению. Образовавшиеся в результате последовательных делений и преобразований зрелые клетки крови выходят в кровеносное русло.

К развитию ПНГ приводит мутация гена PIG-A даже в одной-единственной клетке. Поражение гена меняет и активность клеток в процессах поддержания объема костного мозга, мутантные клетки размножаются активнее нормальных. В кроветворной ткани довольно быстро образуется популяция клеток, продуцирующих дефектные форменные элементы крови.

При этом мутантный клон не относится к злокачественным образованиям и может самопроизвольно исчезнуть. Наиболее активное замещение нормальных клеток костного мозга мутантными происходит в процессах восстановления ткани костного мозга после значительных поражений, вызванных, в частности, апластической анемией.

Повреждение гена PIG-A приводит к нарушениям синтеза сигнальных белков, которые защищают клетки организма от воздействия системы комплемента. Система комплемента – специфические белки плазмы крови, которые обеспечивают общую иммунную защиту. Эти белки связываются с поврежденными эритроцитами и расплавляют их, а высвободившийся гемоглобин смешивается с плазмой крови.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия встречается нечасто – обычно регистрируется 1-2 случая на 1 миллион человек в популяции. Это болезнь взрослых людей относительно молодого возраста, средний возраст постановки диагноза – 35-40 лет. Манифестация болезни Маркиафавы-Микели в детском и подростковом возрасте – большая редкость.

Основная причина болезни – мутация одного-единственного гена стволовых клеток под названием PIG-A. Расположен этот ген в Х-хромосоме клеток костного мозга. Точные причины и мутагенные факторы данной патологии до сих пор неизвестны. Возникновение пароксизмальной ночной гемоглобинурии тесно связано с апластической анемией. Статистически доказано, что 30% случаев выявленной болезни Маркиафавы-Микели являются последствием перенесенной апластической анемии.

Процесс формирования клеток крови называется гемопоэзом. Эритроциты, лейкоциты и тромбоциты формируются в костном мозге – особом губчатом веществе, расположенном в центре некоторых костных структур организма. Предшественниками всех клеточных элементов крови являются стволовые клетки, при постепенном делении которых и формируются новые элементы крови. Пройдя все процессы созревания и формирования, форменные элементы выходят в кровоток и начинают выполнять свои функции.

Что такое ночная пароксизмальная гемоглобинурия

Для развития болезни Маркиафавы-Микели достаточно наличия мутации вышеназванного гена PIG-A в одной стволовой клетке. Аномальная клетка-предшественник постоянно делится и «клонирует» сама себя. Так вся популяция становится патологически измененной. Неполноценные эритроциты созревают, формируются и выходят в кровяное русло.

Суть изменений заключается в отсутствии на мембране эритроцитов особых белков, отвечающих за защиту клетки от собственной иммунной системы — системы комплемента. Система комплемента – набор белков плазмы крови, защищающих организм от различных инфекционных агентов. В норме все клетки организма защищены от своих иммунных белков.

Причины гемоглобинурии будут отличаться в зависимости от разновидности заболевания.

  • Пароксизмальная ночная гемоглобинурия появляется из-за дефекта в мембране эритроцитов, что ослабляет их и под воздействием неблагоприятных условий приводит к разрушению.
  • Токсическая форма появляется из-за укуса ядовитого насекомого или животного, по причине отравления разными компонентами химического, медикаментозного происхождения или токсической пищей (грибами). Еще один фактор — переливание крови: резус-конфликт может спровоцировать патологию.
  • Маршевая гемоглобинурия — ответ на чрезмерные нагрузки во время многокилометрового бега, гонок на велосипедах. Чаще обнаруживается у людей, занимающихся активным спортом, солдат или путешественников.
  • Холодовая разновидность развивается по причине длительного переохлаждения организма, когда человек купается в холодной воде, находится на холодном воздухе. Встречается в инфекционных заболеваниях: грипп, паротит, корь, малярия, сифилис, сепсис.

Это серьезное внутрисосудистое заболевание, которое может приводить к большому количеству нежелательных последствий, поэтому важно правильно отреагировать при первых признаках болезни, обратившись в клинику за помощью.

Достоверно определить, что именно спровоцировало развитие генетического заболевания невозможно, поскольку данный процесс неподконтролен медицине. Однако научно установлено, что при диагностировании апластической анемии риски развития гемоглобинурии увеличиваются в десятки раз.

Группы риска и предрасполагающие факторы, увы, невозможно установить, поскольку болезнь проявлялся у разных категорий населения, ведущих отличный друг от друга образ жизни.

Как было выше упомянуто, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это очень редкое заболевание, к тому же, патология чаще всего обнаруживается у людей в возрасте от 20 до 40 лет. Случаи развития заболевания в пожилом возрасте или у детей также известны медицинской практике, но на их долю припадает ничтожно маленький процент.

Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии (пнг) считается мутационная реакция гена стволовых клеток (PIG-A), который является составляющим Х-хромосомы в костном мозге, в ответ на воздействие неопределенных факторов влияния. Одни источники утверждают, что причины, вызывающие мутацию гена, неизвестны.

https://www.youtube.com/watch?v=W7mYeu8Nrxs

Другие же утверждают, что гемоглобинурия может развиться на фоне инфекционных заболеваний, воспаления легких, травм, интоксикации, переохлаждения и ожогов, и даже сильного физического перенапряжения.

Но единогласного мнения об этиологии патологии до сих пор не установлено.

Выявлена четкая связь развития диагноза пароксизмальная ночная гемоглобинурия в качестве симптома сопутствующих патологий. Медицинскими исследованиями доказано, что ПНГ развивается, как последствие апластической анемии и других патологий сосудистой системы в 30% случаев.

Точно известным аргументом является то, что даже одна мутировавшая клетка может привести к развитию тяжелой формы патологического состояния. При формировании эритроцитов, которое выполняется в костном мозге, стволовые клетки делятся, созревают и выводятся в кровеносное русло. Один видоизмененный ген, делится еще на пару, а те еще на пару и т. д. То есть, одна клетка саморазмножается, постепенно заполняя кровь поврежденными эритроцитами.

Суть повреждения эритроцитов заключается в неполной или отсутствующей белковой мембране, которая служит для защиты клеток от иммунной системы. При малейших дефектах клетки, иммунитет организма уничтожает ее, вследствие чего развивается такой диагноз, как гемолиз – внутрисосудистое разрушение эритроцитов, который характеризуется выходом в кровь чистого гемоглобина.

Такой же процесс происходит при хронической гемолитической анемии, поэтому пароксизмальная ночная гемоглобинурия является ее аналогом или, как часто утверждают практикующие медики, ее острой приобретенной формой. Основным и единственным различием этих патологий считается принцип их развития.

Гемолитическая анемия – это врожденная патология, гемоглобинурия – приобретенная. Дефектность эритроцитов может распространяться и на другие твердые элементы сосудистой жидкости: лейкоциты и тромбоциты.

Эпидемиология

Частота встречаемости – 2 случая на 1 миллион человек. Заболеваемость 1,3 случая на миллион человек в течение года. Преимущественно проявляется у лиц в возрасте 25-45 лет, зависимость заболеваемости от пола и расы не выявлена. Известны единичные случаи заболевания у детей и подростков.

Классификация

На основании имеющихся данных о причинах и особенностях патологических изменений различают несколько форм пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

  1. Субклиническую.
  2. Классическую.
  3. Связанную с нарушениями гемопоэза.

Субклинической форме заболевания часто предшествует апластическая анемия. Клинических проявлений патологии нет, однако присутствие небольшого количества дефектных клеток крови обнаруживается только при лабораторных исследованиях.

Классическая форма протекает с проявлениями типичных симптомов, в крови больного присутствуют популяции дефектных эритроцитов, тромбоцитов и некоторых видов лейкоцитов. Лабораторные методы исследования подтверждают внутрисосудистое разрушение патологически измененных клеток, нарушения гемопоэза не выявляются.

После перенесенных заболеваний, приводящих к недостаточности кроветворения развивается третья форма патологии. Выраженная клиническая картина и внутрисосудистый лизис эритроцитов развиваются на фоне поражений костного мозга.

Существует и альтернативная классификация, согласно которой выделяют:

  1. Собственно ПНГ, идиопатическую.
  2. Развивающуюся как сопутствующий синдром при других патологиях.
  3. Развивающуюся как следствие гипоплазии костного мозга.

Степень тяжести течения заболевания в разных случаях не всегда взаимосвязана с количеством дефектных эритроцитов. Описаны как случаи субклинического течения при содержании видоизмененных клеток, приближающемся к 90%, так и крайне тяжелые, при замещении 10% нормальной популяции.

В современной медицине принято выделять несколько разновидностей заболевания.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — приобретенная анемия, диагностируется очень редко. У больного наблюдается постоянный гемолиз эритроцитов с приступообразными проявлениями, тромбозом и гипоплазией костного мозга.

Патология отмечается у женщин и мужчин от 20 до 40 лет, редко у пожилых людей, ее второе название — Маркиафавы-Микели — связано с именами ученых, которые первыми описали заболевание. Основные признаки патологии проявляются ночью.

Самые опасные последствия болезни:

  • тромбозы брыжеечных, почечных и периферических сосудов;
  • увеличение печени в размерах;
  • прогрессирующий асцит;
  • варикозные расширения вен в пищеводе;
  • канальный нефрит;
  • острая печеночная недостаточность.

Маршевая гемоглобинурия — признаки проявляются во время марш-броска на твердой или каменистой поверхности. Обнаруживается у полностью здоровых пациентов. Но когда на стопы длительное время перепадает большая нагрузка, это становится причиной эритроцитного гемолиза. Исследователи процесса убеждены, что первыми начинают разрушаться эритроциты в сосудах стопы, а затем проблема распространяется на весь организм. Развивается процесс медленно.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия встречается нечасто: показатели не превышают 1 человек на 100-тысячное население. Острое течение связано с наличием бактериальной инфекции. Провоцирующим фактором выступает холод, воздействие которого отрицательно сказывается на организме, вызывая патологическое состояние. При отсутствии соответствующей терапии переходит в хроническую форму с тяжелым течением.

Субклиническая – характеризуется отсутствием острой симптоматики, а также возможностью самостоятельно исчезать. Определяется наличием незначительного количества дефективных эритроцитов, что показывает клинический анализ крови. Внешне может сопровождаться постоянной слабостью, одышкой, головокружением и беспричинными болями в животе, которые проходят самостоятельно.

Классическая – имеет более выраженную клиническую картину, так как мутация затрагивает не только эритроциты, но и другие фракции крови, что отягощает состояние здоровья пациента.

Взаимосвязанная с нарушениями гемопоэза – характеризуется наличием острого течения и стремительного ухудшения общего самочувствия пациента. Причиной являются недостаточность в системе кроветворения, которая развивается из-за перенесенных и осложненных заболеваний с использованием сильнодействующих медикаментов.

Характерные признаки ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Также выделяют и другую классификацию ПНГ, где делают акцент на взаимозависимости ее появления и клинических признаков:

  1. Идиопатическая ПНГ – развивается в случае мутации гена.
  2. Сопутствующая ПНГ – заболевание появляется в результате осложнения при прогрессировании другого заболевания крови.
  3. Осложненная ПНГ – появляется в результате гипоплазии костного мозга, что вызывается как самостоятельным, так и осложненным недугом.

В некоторых случаях острая форма недуга может протекать бессимптомно. В других же даже незначительные отклонения в анализе крови может провоцировать усугубленную клиническую картину.

Развитие заболевания

На данный момент известно, что в крови больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови могут присутствовать три типа эритроцитов с разной чувствительностью к разрушению системой комплемента. Помимо нормальных клеток в кровеносном русле циркулируют эритроциты, чувствительность которых в разы превышают нормальную.

Патологические изменения затрагивают и другие форменные элементы крови, а именно тромбоциты и гранулоциты. В разгаре болезни у пациентов выявляется панцитопения – недостаточное содержание клеток крови разных типов.

Степень тяжести проявления заболевания зависит от соотношения между популяциями здоровых и дефектных клеток крови. Максимальное содержание эритроцитов, сверхчувствительных к комплемент-зависимому гемолизу достигается в течение 2-3 лет с момента мутации. В это время проявляются первые типичные симптомы заболевания.

Патология обычно развивается постепенно, острое кризовое начало наблюдается редко. Обострения проявляются на фоне менструации, сильных стрессов, острых вирусных заболеваний, хирургического вмешательства, лечения некоторыми препаратами (в частности, железосодержащими). Иногда заболевание обостряется при употреблении некоторых продуктов или без очевидных причин.

Есть данные о проявлениях болезни Маркиафавы-Микели вследствие облучения.

Растворение клеток крови в той или иной степени у больных с установленной пароксизмальной ночной гемоглобинурией происходит постоянно. Периоды умеренного течения перемежаются гемолитическими кризами, массовым разрушением эритроцитов, которое приводит к резкому ухудшению состояния пациента.

Вне криза больных беспокоят проявления умеренной общей гипоксии, такие как одышка, приступы аритмии, общая слабость, ухудшается переносимость физических нагрузок. Во время криза проявляются боли в животе, локализованные преимущественно в области пупка, в пояснице. Моча окрашивается в черный цвет, самая темная порция — утренняя. Причины этого явления пока не установлены окончательно. При ПНГ развивается незначительная пастозность лица, заметна желтушность кожи и склер.

В периодах между кризами у больных могут наблюдаться:

  • анемия;
  • склонность к тромбозам;
  • увеличение печени;
  • проявления миокардиодистрофии;
  • склонность к воспалениям инфекционного происхождения.

При разрушении клеток крови высвобождаются вещества, повышающие свертываемость, что и вызывает тромбозы. Возможно образование тромбов в сосудах печени, почек, поражениям подвержены также коронарные и церебральные сосуды, что может привести к летальному исходу. Тромбозы, локализованные в сосудах печени, приводят к увеличению размеров органа.

Нарушения внутрипеченочного кровотока влекут за собой дистрофические изменения тканей. При закупорке системы портальной вены или вен селезенки развивается спленомегалия. Нарушения обмена азота сопровождаются нарушениями функций гладкой мускулатуры, некоторые больные жалуются на затруднения глотания, спазмы пищевода, у мужчин возможна эректильная дисфункция.

Симптомы

Диагноз «гемоглобинурия» вызывает множество вопросов у пациентов и у врачей. Причин множество, некоторые из них даже неопасны, но часто возникают осложнения, которые повлияют на работу организма.

Это сама по себе не болезнь, а симптом ряда серьезных заболеваний, реже — последствия отравлений организма. Основные проявления невозможно пропустить, но важно вовремя обратиться к квалифицированному специалисту.

В сосудах происходит распад кровяных телец, в составе которых гемоглобин — органическое соединение, что позволяет органам насыщаться кислородом. Норма содержания гемоглобина — от 120 до 160 г на 1 л крови. При этом условии организм получает достаточное количество важных элементов для дееспособности.

При повышенном распаде эритроцитов (кровяных телец) соответственно повышается гемоглобин в моче. Обычно почки очищают ее от избытка различных веществ, но при высоком гемоглобине этот «фильтр» не справляется с основной своей задачей, из-за чего появляется основной симптом гемоглобинурии — потемнение мочи.

Часто гемоглобинурия появляется как следствие отравление организма опасными веществами после укуса ядовитых животных, приема опасных растений и несъедобных грибов. Стенки эритроцитов начинают активно разрушаться, из-за чего большое количество гемоглобина высвобождается в кровь.

Клиника ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Гемоглобинурия возникает после переливания крови, чаще всего — при несовместимости группы или резус-фактора.

Причиной может быть вирус — грипп, корь, сифилис и другие, наблюдается при переохлаждении организма.

Научным феноменом, до конца не изученным врачами, считается «маршевая» гемоглобинурия в результате повышенной нагрузки организма на стопы: после марш-пробегов, забегов на дальние дистанции и интенсивных физических нагрузках.

Наиболее редкое приобретенное заболевание — ПНГ, или болезнь Маркиафавы-Микели, что характеризуется систематическим повышенным распадом эритроцитов.

Гемоглобинурия является сама по себе симптомом, характерным для заболеваний, или последствием отравлений и физических нагрузок. Для нее характерны:

  1. Изменение цвета мочи на темно-красный или коричневый и «расслоение» через некоторое время после выхода из организма.
  2. Независимо от причин часто наблюдается слабость, озноб, тошнота.
  3. При ПНГ — общее ухудшение работы организма, лихорадки, озноб, боли в суставах, нарушение мозговой деятельности.

Причиной потемнения мочи могут быть почечная недостаточность и камни в почках, желчном пузыре, мочевом. При этих заболеваниях уровень гемоглобина в моче и крови не повышен, поэтому важно при наличии симптомов обращаться к врачам. Темная моча бывает из-за примесей крови в ней вследствие внутреннего кровотечения.

Потемнение мочи может быть из-за приема в пищу некоторых красящих растений, фруктов или овощей, к примеру, свеклы.

Ввиду разнообразных клинических проявлений диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия иногда может быть достоверно выставлен только после нескольких месяцев диагностического поиска. Дело в том, что классический симптом – выделение мочи темно-коричневого цвета (гемоглобинурия) встречается только у 50% пациентов. Классическим является наличие гемоглобина в утренних порциях мочи, в течение дня она, как правило, светлеет.

Выделение гемоглобина с мочой связано с массивным разрешением эритроцитов. Медики называют такое состояние гемолитическим кризом. Спровоцировать его может инфекционное заболевание, неумеренный прием алкоголя, физические нагрузки или стрессовые ситуации.

Термин пароксизмальная ночная гемоглобинурия возник из-за убеждения, что гемолиз и активация системы комплемента запускается дыхательным ацидозом во время сна. Позже эта теория была опровергнута. Гемолитические кризы происходят в любое время суток, но накопление и концентрация мочи в мочевом пузыре в течение ночи приводит к специфическим изменениям цвета.

Основные клинические аспекты пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

  1. Гемолитическая анемия – снижение количества эритроцитов и гемоглобина вследствие гемолиза. Гемолитические кризы сопровождаются слабостью, головокружением, мельканием «мушек» перед глазами. Общее состояние на начальных этапах не коррелирует с уровнем гемоглобина.
  2. Тромбозы – основная причина гибели пациентов при болезни Маркиафавы-Микели. Артериальные тромбозы встречаются гораздо реже. Поражаются печеночные, мезентериальные и церебральные вены. Конкретная клиническая симптоматика зависит от вовлеченной в процесс вены. Синдром Бадда-Киари возникает при тромбозе печеночных вен, блокада мозговых сосудов имеет неврологическую симптоматику. Научный обзор по пароксизмальной ночной гемоглобинурии, опубликованный в 2015 году, говорит о том, что блокада печеночных сосудов чаще манифестирует у женщин. Тромбоз дермальных вен проявляется возвышающимися над поверхностью кожи, красными болезненными узлами. Такие очаги захватывают обширные области, например, всю кожу спины.
  3. Недостаточный гемопоэз — снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Такая панцитопения делает человека восприимчивым к инфекциям из-за малого количество лейкоцитов. Тромбоцитопения приводит к повышенной кровоточивости.

Выделяемый после разрушения эритроцитов гемоглобин подвергается расщеплению. В результате в кровоток поступает продукт деградации – гаптоглобин, а молекулы гемоглобина становятся свободными. Такие свободные молекулы необратимо связываются с молекулами оксида азота (NO), тем самым снижая их количество. NO отвечает за тонус гладкой мускулатуры. Его дефицит и обусловливает следующие симптомы:

  • боли в животе;
  • головные боли;
  • спазмы пищевода и нарушения глотания;
  • эректильную дисфункцию.

Заболевание может начинаться как внезапно (остро), так и иметь постепенное хроническое течение. Периоды обострений называют гемолитическими кризами. Часто им предшествуют перенесенная простуда, связь с инфекцией, контакт с токсическими веществами.

Основные симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии включают:

  • боли в животе;
  • боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации — боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
  • признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) — вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
  • желтушность кожи и склер — показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
  • нарушение глотания;
  • эректильную дисфункцию у мужчин — проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
  • повышенную утомляемость;
  • одышку, сердцебиение;
  • локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
  • при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.

Хроническое течение болезни способствует развитию:

  • лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
  • хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
  • высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Эти синдромы становятся наиболее вероятными причинами летального исхода.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии проявляются сильной лихорадкой, болями в суставах верхних и нижних конечностей, слабостью и сонливостью, болезненностью за грудиной, в животе и пояснице.

У пациента отмечается желтый оттенок кожи и слизистой. Моча приобретает темный цвет. При диагностике отмечается увеличение печени и селезенки и дефицит железа в крови.

Холодовая форма проявляется приступообразно. У пациента наблюдаются озноб, тошнота, рвота, абдоминальные боли, цвет кожи имеет желтоватый оттенок, моча темного цвета.

Маршевая гемоглобинурия характеризуется более стертой симптоматикой с медленным темпом развития. При нагрузках постепенно появляется озноб, температура тела повышается, отмечаются слабость, апатичное состояние, темный окрас мочи. Когда нагрузка снижается или прекращается, состояние стабилизируется, а вся симптоматика пропадает.

Токсическая разновидность проявляется общими признаками, которые наблюдаются при отравлении. Симптомы подразделяются на три группы:

  • признаки гастроэнтероколита (боли в животе);
  • интоксикация (лихорадка, головная боль, вялость, тошнота и рвота);
  • признаки обезвоживания (жажда, учащенное сердцебиение, сухость слизистой, диарея, рвота, головокружение, снижение давления).

Количество симптомов зависит от тяжести состояния больного: признаки могут быть выражены слабо либо проявляться более отчетливо.

Симптоматика зависит от того, в какой стадии проявляется заболевание. Для острой фазы, которая сопряжена с появлением основного заболевания (вирусные и инфекционные поражения, операции, использование железосодержащих медикаментов), характерна такая клиническая картина, как:

  1. Стремительное повышение температуры тела, которую сложно сбить с помощью жаропонижающих лекарств.
  2. Увеличение печени и селезенки, что заметно при УЗИ исследовании, но не при пальпации.
  3. Окрашивание мочи в характерный коричнево-черный цвет, что указывает на наличие свободного гемоглобина. Чаще всего такая окраска мочи появляется в диурез после ночного сна, а на протяжении дня цвет стабилизируется.
  4. Бледность кожи и холод в конечностях.
  5. Боль в животе, появление которой не связано с воздействием внешних факторов.

Клиника ночной пароксизмальной гемоглобинурии. Часть 2

Обычно ее появлению предшествуют какие-либо заболевания.

Большая часть времени прогрессирования заболевания характеризуется сохранением одинаковой симптоматики в течение дня. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия сопряжена с такими симптомами, как:

  • общая слабость организма, не связанная с погодой, физическими нагрузками и приемом пищи;
  • желтушность кожных покровов, а также характерные синюшные мешки под глазами;
  • частые головокружения и шум в ушах;
  • учащенное сердцебиение;
  • проблемы с полноценным сном (частые бессонницы);
  • смена вкусов и предпочтений в пище.

Диагностика

На ранних стадиях болезни диагностика затруднена в силу проявления разрозненных неспецифических симптомов. Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

  • дефицит железа неизвестной этиологии;
  • тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
  • гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
  • расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
  • гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

В комплексе исследований при подозрении на ночную пароксизмальную гемоглобинурию кроме общих анализов мочи и крови проводятся:

  • определение содержания гемоглобина и гаптоглобина в крови;
  • иммунофенотипирование методом проточной цитометрии для выявления популяций дефектных клеток;
  • серологические пробы, в частности, проба Кумбса.

Необходима дифференциальная диагностика с гемоглобинурией и анемией иной этиологии, в частности, следует исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Общими симптомами являются анемия, желтушность, повышение содержания билирубина в крови. Увеличение печени илии селезенки наблюдаются не у всех пациентов

Признаки Аутоиммунная гемолитическая
анемия
ПНГ
Проба Кумбса
Повышенное содержание свободного
гемоглобина в плазме крови
Тест Хартмана (сахарозный)
Тест Хема (кислотный)
Гемосидерин в моче
Тромбозы ±
Гепатомегалия ± ±
Спленомегалия ± ±

Результаты теста Хартмана и Хема специфичны для ПНГ и являются важнейшими диагностическими признаками.

Диагноз болезни Маркиафавы-Микели ставится после досконального обследования в гематологических центрах, имеющих возможность проведения специфических тестов и анализов.

В периферической крови обнаруживаются:

  • эритропения, лейкопения, тромбоцитопения (состояние угнетения общего ростка кровяных клеток называют панцитопенией);
  • ретикулоцитоз;
  • рост уровня гемоглобина в плазме;
  • снижение содержания железа и фолатов.

При исследовании костного мозга обнаруживают:

  • признаки активации эритропоэза (производства эритроцитов) за счет скопления клеток-предшественников (нормобластов, плазматических и тучных клеток);
  • снижено количество гранулоцитов и мегакариоцитов;
  • участки кровоизлияний, скопление гемолизированных эритроцитов в синусах;
  • на стадии подавления кроветворения видны зоны жирового перерождения, опустошения.

Специфичными пробами, основанными на повышенной чувствительности дефектных эритроцитов к комплементу в условиях, наиболее благоприятных по составу среды, являются тесты Хема (кислотный) и Хартмана (с сахарозой).

Обе пробы проверяют «выживаемость» эритроцитов образца крови, помещенного в слабый раствор. Проба Хема положительна при разрушении 5% и более, а Хартмана — 4% и более.

Тест Кумбса проводится для исключения связи с аутоиммунным механизмом разрушения клеток, он отрицателен при ночной гемоглобинурии.

Исследование мочи показало, что одним из начальных признаков ночной гемоглобинурии является утренняя и ночная порции мочи, окрашенные в темно-красный цвет. Со временем собранная моча разделяется на слои:

  • сверху жидкость прозрачная, но сохраняющая окрашивание;
  • снизу определяются частицы отмерших клеток органического происхождения.

Макроскопическим признаком заболевания служит изменение цвета мочи и ее структурных показателей. Цветовая палитра может быть от темно-красного до коричневого или полностью черного. Если поставить жидкость отстояться, моча распадается на два слоя (верхняя часть — прозрачная, а нижняя — темная).

Лабораторно болезнь подтверждается такими тестами:

  • проба с сульфатом аммония;
  • электрофорез;
  • иммуноэлектрофорез.

Врач, чтобы уточнить общую картину, проводит гемограмму, пробу Кумбса. Пациенту назначают такие обследования:

  • коагулограмма;
  • биохимический анализ с показателями билирубина, мочевины и щелочной фосфатазы.

В случае подозрения на болезнь Маркиафавы проводят пункцию костного мозга и исследование миелограммы.

Специалистом выполняется дифференциация с мочекаменной болезнью почек, острым гломерулонефритом, аутоиммунной гемолитической анемией, порфирией.

Анализ крови – диагностируется панцитопения, при которой отмечается резкое снижение количества всех фракций крови. Средние значения находятся за пределами нижней границы значений. Синдром выявляется при клиническом и биохимическом исследовании крови. Гемоглобин при этом находится в пределах нормы. Для выявления наличия антител на поверхности эритроцитов, осуществляется проба Кумбса.

Исследования костного мозга – производят ряд тестов, помогающих определить наличие мутагена в структурах костного мозга.

Анализ мочи – показывает большое количество свободного гемоглобина, а также лейкоцитов.

Дифференциальная диагностика – поскольку некоторые симптомы ПНГ схожи с аутоиммунной гемоглобинурией, дифференциальная диагностика крайне необходима.

Для ПНГ характерен положительный результат таких тестов, как:

  • тест Хартмана;
  • тест Хема;
  • повышенное содержание свободного гемоглобина;
  • гемосидерин в моче;
  • тромбозы.

Однако врачи считают, что косвенно указать на наличие гемоглобина в моче, характерного для гемоглобинурии, может комплексное проявление следующих неспецифических, но настораживающих признаков:

  • регулярные головные боли, способные трансформироваться в мигрени;
  • боли, локализующиеся в области копчика или поясницы;
  • ослабление общего иммунитета организма;
  • появление ломоты в суставах и мышцах;
  • лихорадка (обильное потение, повышение температуры тела и проч.);
  • появление тошноты (реже – рвоты).

Гемоглобин в моче, являющийся лабораторным признаком гемоглобинурии, может быть следствием различных форм данной патологии.

Пароксизмальная форма характеризуется стремительным распадом поврежденных красных телец, вызванным серьезными патологическими факторами.

При токсической форме распад эритроцитов происходит из-за отравления организма, при маршевой – из-за колоссальной физической нагрузки.

Наименее распространенной формой гемоглобинурии считается пароксизмальная температурная форма, которая возникает после серьезного переохлаждения.

Лечение

Купирование гемолитического криза производится путем повторных переливаний эритроцитной массы, размороженной или предварительно многократно отмытой. Считается, что для достижения стойкого результата нужно не менее 5 переливаний, однако количество переливаний может отличаться от среднего и определяется степенью тяжести состояния пациента.

Для симптоматического устранения гемолиза пациентам может быть назначен неробол, но после отмены препарата возможны рецидивы.

Дополнительно назначаются препараты фолиевой кислоты, железа, гепатопротекторы. При развитии тромбозов применяют антикоагулянты прямого действия и гепарин.

В крайне редких случаях пациенту показана спленэктомия – удаление селезенки.

К чему ведет ночная пароксизмальная гемоглобинурия

Все указанные меры относятся к поддерживающим, они облегчают состояние пациента, но не устраняют популяцию мутантных клеток.

Прогноз заболевания считается неблагоприятным, продолжительность жизни больного после выявления болезни при постоянной поддерживающей терапии составляет примерно 5 лет. Единственной действенной мерой лечения является трансплантация красного костного мозга, замещающая популяцию мутантных клеток.

В силу неясности причин и факторов риска развития патологии профилактика как таковая невозможна.

Разные формы гемоглобинурии лечатся разными препаратами и методами. При этом точный диагноз определяет врач после ряда исследований. Так, маршевая и холодовая (при переохлаждении) не лечится; она проходит сама через некоторое время и имеет разовый характер.

При отравлении терапия направлена на вывод ядовитых веществ из организма и очищение крови, из-за чего гемоглобинурия пропадает через некоторое время, уровень гемоглобина приходит в норму.

При ПНГ переливают очищенную кровь и попросту «добавляют» эритроциты. Назначают прием железосодержащих препаратов, так как при повышении гемоглобина этот элемент стремительно выводится из организма. Также больным назначают антиоксиданты.

До настоящего времени нет эффективного способа прекращения распада эритроцитов. Остается только использовать заместительную возможность и переливать пациенту отмытую эритроцитарную массу доноров.

Важной особенностью является хорошее «отношение» организма пациента к вводимым чужеродным клеткам, практически нет реакции отторжения. Учитывая наличие в оболочках здоровых клеток GPI-AP и отсутствие в них генетических мутаций, удается поддержать кроветворение пациента.

Используемая для переливания кровь должна храниться в замороженном состоянии не менее недели с целью полного уничтожения в ней лейкоцитов. Попав к пациенту, они могут стать причиной обострения гемолиза из-за повышенной сенсибилизации и активации комплемента.

При частых переливаниях все же возможно образование противоэритроцитарных антител. Таким больным последующую трансфузию проводят после нескольких процедур отмывания эритроцитов физраствором и проверки донорской крови с помощью реакции Кумбса.

Число переливаний обычно назначается не менее пяти, но зависит от тяжести состояния больного и реакции на лечение.

Лабораторная диагностика ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Для стимулирования правильного гемопоэза используют Неробол (анаболический гормональный препарат) курсами до трех месяцев. При этом возможно изменение функционального состояния печени.

С целью лечения и предупреждения тромбообразования применяют Гепарин с последующим переходом на поддерживающие дозы антикоагулянтов непрямого действия.

Для компенсации потерь железа назначают препараты в таблетках.

Показанием к удалению селезенки может быть резкое увеличение, признаки инфаркта. Спленэктомия проводится редко.

Для защиты печени назначаются препараты гепатопротекторного действия. Иногда помогает стероидная терапия.

В последние годы появилась информация о применении лекарственного препарата Экулизумаб (Солирис), изготовленного из моноклональных антител. Судя по имеющимся сообщениям, он блокирует гемолиз, способен противостоять комплементу крови. Препарат считается самым дорогим в мире лекарством. Его действие и негативные эффекты недостаточно изучены.

Ночная гемоглобинурия пока не имеет специфического лечения. Даже при достаточной поддерживающей терапии больные живут около пяти лет после начала болезни. Профилактики не существует. Всем стоит придерживаться правильного поведения при работе и вынужденном контакте с токсическими соединениями.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия лечится симптоматически:

  • трансфузией эритроцитов;
  • введением антикоагулянтов непрямого назначения;
  • приемом средств с содержанием железа.

Если выявлена гипоплазия костного мозга, назначаются глюкокортикостероиды, анаболические средства, андрогены. При тяжелых формах показана спленэктомия, когда полностью удаляется селезенка хирургическим путем.

Если терапия не возымела должного эффекта, пациенту назначают пересадку костного мозга. Это дорогостоящая процедура, которая требует подбора совместимого донора.

Маршевая и холодовая формы патологии чаще всего не требуют специального вмешательства и проходят сами, если снять нагрузку с ног и не находиться на холоде.

Токсическая форма требует срочной госпитализации, часто с реанимационными мероприятиями. Требуется стабилизация больного и вывод токсинов из организма.

Диагностические тесты при ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Из всех разновидностей болезнь Микели самая тяжелая: в случае пересадки костного мозга существует большой риск летального исхода.

При наличии пароксизмальной ночной гемоглобинурии потребуется консультация гематолога, хирурга, терапевта. В случае, если недуг провоцирует развитие осложнений, перечень специалистов может быть расширен.

Переливание крови

При развитии острой анемии или панцитопении потребуется переливание крови, для которого используют свежезамороженные эритроциты и плазму. Количество и периодичность переливания крови напрямую зависит от степени тяжести заболевания, а также индивидуальных особенностей организма. Прямое переливание категорически запрещено, так как донорская кровь может усугубить течение ПНГ. Это объясняется наличием или отсутствием антител, которые не позволяют донорской крови «прижиться».

Прогноз

Прогноз данного заболевания является неблагоприятным, поскольку прогрессирующий недуг постепенно поражает весь организм. Самыми опасными осложнениями являются:

  • почечная недостаточность;
  • печеночная недостаточность;
  • тромбоз и эмболия крупных сосудов;
  • инсульт и инфаркт сосудов головного мозга и сердца.

В том случае, если после диагностики сразу же вводится поддерживающая терапия, то человек может прожить максимум 5 лет. Единственным шансом, который может подарить надежду на жизнь – это трансплантация костного мозга. Операция крайне дорогостоящая, требующая специальной подготовки, а также наличия подходящего донора.

Видео про эту болезнь

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Adblock detector